加菲猫从小到大的生活都沉浸在――高热量的食物，睡觉，捉弄愚蠢的狗狗和主人乔恩•阿卜(布瑞金•梅耶 Breckin Meyer 饰)的宠爱中，加菲觉得这就是完美的生活。直到有一天，乔恩带加菲去宠物医院时，受美女兽医所托领养了小狗欧弟，加菲的生活彻底改变。 欧弟的到来意味着要和加菲分享食物和阿卜的宠爱，更让加菲嫉妒的是阿卜和美女兽医约会竟然带欧弟而不带它。加菲恨不得将欧弟赶出家门。一晚，加菲将欧弟关在门外，原只想惩罚一下欧弟，没想到欧弟走失了。 阿卜四出寻找欧弟未果。加菲通过调查，得知欧弟被残忍的训狗师捉走了。加菲决定大展身手，只身前往救出欧弟。
加菲猫是一只超重、昏昏欲睡、自由奔放的橙色猫，和他的主人乔恩·阿巴克尔住在一起。加菲猫通过折磨乔恩和智胜他恶毒的杜宾邻居卢卡来打发时间。除了乔恩之外，加菲猫还与一只名叫路易斯的老鼠保持着不可思议的友谊，不断地宽恕他，并且还与他的邻居猫同伴纳马尔和阿琳交往。
乔恩开始习惯性地带加菲猫去看兽医，以便见他所爱的兽医莉兹·威尔逊医生。乔恩试图约莉兹出去，但由于一场误会，乔恩得到了一只名叫欧迪的狗的监护权，它善于交际、友善且过度活跃。然而，加菲猫立即不喜欢欧迪，并争夺乔恩的注意力。欧迪被带去观看犬类才艺表演，莉兹担任评委。加菲猫被其他狗追赶，这促使欧迪来到场地中央，在那里他成功地为黑眼豆豆表演了一段即兴舞蹈“嘿妈妈””。一位名叫快乐查普曼的当地电视主持人，也是一名法官，对欧迪的表现印象深刻，并向乔恩提供了欧迪的电视合同，但乔恩拒绝了。
当加菲猫回到家中，厌倦了欧迪在他生活中的存在，他击中了一个球，引起了连锁反应，使房子陷入混乱。当乔恩发现这一点时，他强迫加菲猫在外面过夜。当欧迪出来安慰加菲猫时，加菲猫进去并把欧迪锁在门外。当欧迪逃跑时，内马尔和阿琳目睹了这一幕，但随后被一位名叫贝克夫人的老妇人救了起来。乔恩和莉兹寻找欧迪，而加菲猫的朋友们则对他对待欧迪的方式表示失望。
与此同时，被揭露对猫过敏的哈皮·查普曼（Happy Chapman）嫉妒他的新闻记者弟弟沃尔特（Walter），并梦想在“纽约好日子”中表演。查普曼和他的助手温德尔发现了贝克夫人为欧迪制作的告示，并认识到其中有利可图的可能性，并声称欧迪是哈皮自己的。当加菲猫在电视上看到欧迪并听到查普曼宣布他和欧迪要去纽约时，加菲猫出发去营救欧迪。乔恩发现加菲猫也失踪了，于是他请莉兹帮忙寻找他和欧迪。加菲猫通过通风口进入广播塔，发现欧迪被锁在笼子里，但查普曼进入并为欧迪戴上了电击项圈，当激活项圈时，会释放电击，迫使欧迪表演特技。
查普曼前往火车站，加菲猫紧追不舍。然而，一名动物控制官员拦截了加菲猫，误认为他是流浪者。与此同时，贝克夫人告诉乔恩，查普曼带走了欧迪，让他相信加菲猫也被查普曼带走，然后得知查普曼要去火车站。与此同时，查普曼遗弃的猫明星佩斯尼基蒂（Persnikitty）自称为罗兰爵士（Sir Roland）和其他动物一样，加菲猫终于明白他的朋友们是对的，因为他嫉妒他，并意识到乔恩是多么真正关心欧迪。所以他告诉罗兰爵士，他正在从快乐查普曼手中救出欧迪，因为欧迪举办了一场他们将加菲猫从动物收容所释放出来的表演。查普曼登上开往纽约的火车，欧迪坐在行李车厢里。抵达后只是为了看到火车出发，加菲猫溜进火车系统控制室并改变轨道，导致即将发生的多列火车失事。加菲猫按下紧急停止按钮，所有火车及时停止，然后查普曼的火车返回车站。加菲猫释放了欧迪，他们准备离开。然而，查普曼追赶他们，最终将二人围困在行李箱区。查普曼用电击项圈威胁欧迪，
不久之后，加菲猫和欧迪启动了项圈，使查普曼失去了行动能力。乔恩和莉兹到达并找到了查普曼，乔恩因为绑架他的宠物而打了查普曼的脸。加菲猫、欧迪、乔恩和莉兹重聚并回家，而查普曼因涉嫌参与火车以及绑架欧迪而被捕。回到家后，加菲猫重新赢得了朋友们的尊重，他们称赞他是英雄，而莉兹和乔恩也建立了关系。